Figlio di un fabbricante di bardature per cavalli di Camden, Ohio, in gioventù lavora con il padre e si dedica ad altri lavori umili. Sul finire del secolo si stabilisce a Chicago dove, ottenuto un lavoro di redattore pubblicitario, comincia a scrivere narrativa. All’età di quarant’anni esce il suo primo romanzo, Windy McPherson’s Son (1916), la storia, per certi aspetti autobiografica, di un uomo che lascia la sua casa natia alla ricerca della verità.
Nel 1919 pubblica il suo principale successo di critica, Winesburg, Ohio, raccolta di racconti ambientati in una città immaginaria dell’Ohio non dissimile da quelle che aveva conosciuto in gioventù, l’affresco di un’umanità inquieta e alla deriva ritratta con uno stile diretto ed essenziale, con una narrazione digressiva e spesso a forma di sketch anziché di storia compiuta, e che fornirà il terreno su cui operare ad autori del calibro di Hemingway.
Le principali opere successive si riagganciano ai temi e alle forme espressive già proposte in Winesburg, Ohio, e per questo sono considerate inferiori dalla critica, ma ciascuna, nella sua declinazione particolare, sarebbe degna di una riscoperta e una profonda rivalutazione: il romanzo Poor White (1920) affronta il tema centrale dell’industrializzazione e della fine dell’America rurale; la raccolta di racconti Horses and Men (1923, ripubblicata da Cliquot nel 2015 con il titolo L’uomo che diventò donna) quello dell’esplorazione psicologica di individui disadattati; i romanzi Many Marriages (1923) e Dark Laughter (1925) quello della libertà sessuale.